PATOLOGÍAS

Trombocitopenia Inmunomediada

La trombocitopenia inmunomediada (TIM) se refiere a la destrucción inmunomediada de las plaquetas. La trombocitopenia aparece cuando la destrucción de las plaquetas supera su producción por parte de los megacariocitos de la médula ósea.

Fisiología normal de las plaquetas

Las plaquetas se originan normalmente en los megacariocitos de la médula ósea y circulan por el torrente sanguíneo durante 7-10 días. Las plaquetas senescentes son eliminadas de la circulación por el sistema fagocítico mononuclear (SFM), principalmente en el bazo.

Cuando el colágeno subendotelial queda expuesto por una lesión vascular, se produce la activación de las plaquetas circulantes. Tras la activación, las plaquetas experimentan unos cambios de conformación que inician la adhesión al lugar de la lesión. A continuación, unos mecanismos intrínsecos conducen a la agregación y secreción de plaquetas. Cuando las plaquetas circulantes disminuyen, la trombopoyetina (TPO), producida por el hígado, induce la maduración de megacariocitos en médula ósea en plaquetas

ETIOLOGIA

La TIM se produce como enfermedad primaria o secundaria.

La TIM primaria no tiene una causa subyacente identificable para la destrucción de las plaquetas. Esta forma primaria es más común en los perros que en los gatos, aunque ambas formas son poco comunes en estas especies. En un estudio de 871 perros con trombocitopenia, el IMT sólo representaba 49 casos (5,6%)1.

La TIM secundaria está relacionada con numerosas causas potenciales, incluyendo la administración de fármacos, la leptospirosis, ehrlichiosis, neorickettsiosis, leishmaniosis, babesiosis, micosis sistémicas, bartonelosis, hepatozoonosis, virus del moquillo canino, hepatitis infecciosa canina, peritonitis infecciosa felina, virus de la leucemia felina (FeLV), virus de la inmunodeficiencia felina, panleucopenia felina, infecciones bacterianas, cistitis, pielonefritis, trastornos primarios de la médula ósea, neoplasias (p. ej. linfoma), lupus eritematoso sistémico, micoplasmas hemotrópicos, anaplasmosis, dirofilariosis, envenenamiento por picaduras de abejas, reacciones transfusionales y otras enfermedades inmunomediadas (p. ej. Anemia hemolítica autoinmune; IMHA).

La vacunación reciente también se ha implicado como una causa potencial de la TIM, pero no se ha establecido todavía una relación plena. En un estudio de 44 perros con IMT, no se encontró ninguna diferencia significativa en la prevalencia en los pacientes recientemente vacunados frente al grupo de control3.

En gato, la TIM es muy rara y la mayoría de los casos son secundarios a otras enfermedades.

 

PREVALENCIA

La trombocitopenia inmunomediada representa aproximadamente el 5-15% de los casos de trombocitopenia canina1. La TIM primaria es más común que la secundaria.

En un estudio de 61 perros trombocitopénicos, el 57% fueron diagnosticados con TMI primaria y el 28% con formas secundarias ( neoplasia linfoide/mieloide 9,8%, infección 9,8%, enfermedad hepática 5%, exposición a fármacos 3%)5. La TIM es al menos dos veces más común en las hembras que en los machos. Entre las razas sobrerrepresentadas se encuentran el cocker spaniel, el caniche miniatura, el caniche toy y el viejo perro pastor inglés. Se ha teorizado que los factores genéticos, en combinación con un desencadenante etiológico (p. ej., ambiental, infeccioso), son desencadenantes en las razas potencialmente predispuestas, pero se necesita más investigación. Los perros de mediana edad son los más afectados. En gatos no se ha documentado ninguna predisposición por sexo, edad o raza

FISIOPATOLOGIA

La patogénesis es poco conocida en el perro y el gato. Gran parte de lo que se sabe actualmente se ha extrapolado de la TIM en medicina humana. La TIM se caracteriza normalmente por un aumento de los autoanticuerpos plaquetarios, un aumento de la destrucción de las plaquetas por parte del SFM, un deterioro de la producción de megacariocitos y plaquetas, y una disminución de la vida útil de las plaquetas.

Los autoanticuerpos plaquetarios (principalmente IgG) se unen a la superficie de las plaquetas, lo que provoca la destrucción de las plaquetas sanas por parte del SFM. Este proceso está mediado por la unión del receptor Fc de los macrófagos a las plaquetas recubiertas de anticuerpos.

La TIM es compleja, ya que también está implicada la destrucción de plaquetas mediada por células B y T.

La vida útil de las plaquetas circulantes en pacientes con TIM suele ser de <1 día. El bazo es el principal lugar de destrucción inmunomediada de las plaquetas, con una tasa de destrucción hasta diez veces superior a la tasa de eliminación de plaquetas normales y senescentes en condiciones normales. Dado que las plaquetas unidas a anticuerpos son eliminadas por el SFM, en lugar de por el hígado, no se activa la liberación de trombopoyetina hepática, lo que ralentizar el ritmo de reproducción de las plaquetas.

La médula ósea suele responder a la destrucción acelerada de las plaquetas aumentando el número de megacariocitos. La trombopoyesis puede aumentar potencialmente hasta cinco veces su ritmo normal. Pero en pacientes con TIM la trombopoyesis suele disminuir porque, además de la no liberación de trombopoyetina, los autoanticuerpos plaquetarios reaccionan de forma cruzada con los megacariocitos en médula ósea.

Los pacientes con TIM pueden desarrollar trombocitopenia amegacariocítica (hipoplasia megacariocítica) secundaria a la destrucción inmunomediada de megacariocitos, aunque esto es poco frecuente.

También hay que tener en cuenta que los autoanticuerpos circulantes en pacientes caninos con TIM pueden causar disfunción plaquetar (trombopatía) además de la destrucción de las plaquetas. Aunque la evidencia actual indica que las plaquetas circulantes supervivientes suelen tener una capacidad hemostática normal o aumentada, posiblemente debido a una mayor población de megatrombocitos (plaquetas jóvenes y grandes). No está claro si estos problemas también se aplican a los gatos con TIM.

 

DIAGNÓSTICO

Hallazgos de la exploración física/historia y signos clínicos:

Algunos pacientes con TIM son asintomáticos. La mayoría de los signos clínicos se producen por el aumento de la tendencia al sangrado.

La hemorragia espontánea se produce con mayor frecuencia a <30.000/µl, asumiendo que la función plaquetar es normal. Sin embargo, los grados de hemorragia varían según el paciente. Algunos pacientes con recuentos de plaquetas más altos pueden experimentar una hemorragia grave, mientras que algunos pacientes con recuentos de plaquetas de <10.000/µl pueden tener sólo una hemorragia mínima.

Los signos de hemorragia son los hallazgos más comunes que se observan en la TIM. Los que se observan con mayor frecuencia son epistaxis, hematoquecia, melena, hematemesis, hematuria, formación de hematomas, petequias, equimosis y palidez de las membranas mucosas. También pueden aparecer ceguera, hifema, hemorragia del iris, hemorragias retinianas, convulsiones, parálisis y otros signos neurológicos. Otros signos inespecíficos pueden ser letargo, anorexia, debilidad, vómitos, diarrea, linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia y fiebre.

Hemograma

La anomalía diferencial de la TIM es un recuento bajo de plaquetas. La trombocitopenia suele ser grave, oscilando entre <30.000/µL y <10.000/µL en el 70-80% de perros y gatos. Los recuentos de plaquetas con TIM suelen ser significativamente más bajos que la trombocitopenia por otras causas. Otras anomalías del hemograma pueden incluir anemia secundaria a la pérdida de sangre o IMHA concurrente y/o leucopenia o leucocitosis.

Citología de frotis sanguíneo:

La citología de frotis de sangre periférica puede confirmar la trombocitopenia. En ciertos analizadores de hematología puede producirse pseudotrombocitopenia como un artefacto. Cuando se evalúa la monocapa del frotis sanguíneo, 10-15 plaquetas por campo de alta potencia (hpf; x 100) indican un número normal de plaquetas. Cada plaqueta representa aproximadamente 15.000 plaquetas circulantes. La visualización de <3-4 plaquetas por hpf indica un mayor riesgo de hemorragia. También puede haber megatrombocitos. Estas plaquetas son del mismo tamaño o más grandes que los eritrocitos.

Volumen plaquetario y plaquetocrito:

El volumen plaquetario medio suele estar aumentado en los perros con TIM. Las plaquetas grandes en los perros pueden ser una evidencia de regeneración de la médula ósea. Hay que tener en cuenta que los gatos normales y sanos pueden tener un número elevado de plaquetas grandes en su circulación. Se necesitan más trabajos para determinar si la medición del plaquetocrito es un parámetro útil para controlar a los pacientes con TIM.

Pruebas de anticuerpos antiplaquetarios:

Los anticuerpos antiplaquetarios se detectan mediante ensayos de citometría de flujo. Esta prueba es sensible pero no muy específica. Además, estas pruebas no pueden diferenciar las causas primarias de las secundarias. Se han encontrado pruebas positivas de anticuerpos antiplaquetarios en perros con enfermedades por rickettsias y en gatos con infecciones por FeLV. Los anticuerpos asociados a los megacariocitos también pueden detectarse mediante citometría de flujo de aspirados de médula ósea.

Evaluación de la médula ósea:

A veces se realiza una evaluación de la médula ósea, especialmente si hay neutropenia concurrente o anemia no regenerativa. Sin embargo, los resultados no suelen aportar información pronóstica o diagnóstica cuando se sospecha fuertemente de una TIM. La evaluación de la médula ósea puede considerarse en los casos que no responden al tratamiento para descartar otras causas de trombocitopenia. Cabe destacar que en un estudio, 14/15 perros con TIM primario tenían un aumento de la megacariopoyesis, pero sólo 8/21 perros con TIM secundario tenían un aumento de la megacariopoyesis2. Otro estudio informó de que 22/23 perros con IMT primario tenían hiperplasia megacariocítica, y 1 tenía hipoplasia megacariocítica7. No hay datos en los gatos.

Pruebas de coagulación:

El tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina, el tiempo de sangrado de la mucosa bucal, la tromboelastografía, la medición de los productos de degradación de la fibrina y los ensayos de dímero D pueden detectar alteraciones en la función plaquetaria y otros aspectos de la coagulación. Las pruebas de coagulación también descartan las causas de trombocitopenia por consumo excesivo.

Otras pruebas:

Pueden estar indicadas otras pruebas para detectar causas subyacentes. Algunos ejemplos son el diagnóstico por imagen (por ejemplo, radiografía, ultrasonografía), la serología o pruebas de PCR para varios agentes infecciosos.

 

TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento son controlar la hemorragia y alcanzar y mantener un recuento de plaquetas asociado a una hemostasia adecuada (es decir, normalmente 100.000/µL). Para los casos de TIM secundaria, tratar la causa que la provocó cuando sea posible.

Agentes inmunosupresores

El tratamiento inmunosupresor es la piedra angular del tratamiento de la TIM, siendo los corticosteroides los utilizados como el tratamiento inicial más común. Los corticosteroides reducen la fagocitosis mediada por Fc de las plaquetas recubiertas de anticuerpos por parte de los macrófagos esplénicos, disminuyen la fijación del complemento, reducen la producción de anticuerpos y tienen propiedades antiinflamatorias. Los corticosteroides incluyen la prednisona o la prednisolona, administradas a razón de 1-2 mg/kg por vía oral cada 12-24 horas (lo más habitual es administrar 1 mg/kg por vía oral cada 12 horas). También puede administrarse dexametasona a razón de 0,2-0,5 mg/kg por vía intravenosa cada 24 horas.

En pacientes refractarios a los corticosteroides solos (es decir, normalmente >7 días sin mejoría) pueden combinarse otros agentes inmunosupresores con corticosteroides. Los pacientes de más de 25 kg y/o pacientes que presentan signos graves de hemorragia tienen más probabilidades de experimentar efectos secundarios graves por la administración de corticosteroides. La azatioprina es un agente adicional habitual y se ha utilizado a 2 mg/kg PO q 24 h. No se debe usar en gatos por riesgo de mielotoxicidad. La ciclosporina es otra opción menos utilizada, administrada a una dosis inicial de 3-10 mg/kg PO o IV q 12 h. Ya que los niveles de fármacos de la ciclosporina pueden monitorizarse, podría ser más beneficiosa para algunos pacientes (concentración sanguínea objetivo de 350-500 ng/mL). Los posibles efectos secundarios incluyen signos gastrointestinales (GI), pérdida de pelo, hiperplasia gingival y lesiones cutáneas tipo papiloma.

El micofenolato mofetilo es un fármaco inmunomodulador que suprime la producción de autoanticuerpos. Su uso en perros para el TIM es poco frecuente.

Otros agentes

Aunque el uso de la vincristina para aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con TIM es controvertido, sí que tiene éxito en algunos casos cuando se administra junto con corticosteroides. El mecanismo de acción implica una alteración de la fagocitosis por parte de los macrófagos y la estimulación de los megacariocitos para acelerar la liberación de plaquetas de la médula ósea. La vincristina puede administrarse en una dosis única de 0,02 mg/kg por vía intravenosa en pacientes de menos de 15 kg y de 0,5 mg/m2 por vía intravenosa en pacientes de más de 15 kg, idealmente en las primeras 48 horas del diagnóstico.

La inmunoglobulina humana intravenosa (hIVIG) se ha utilizado ocasionalmente en perros con TIM grave que requieren un aumento del recuento de plaquetas antes de que los corticosteroides puedan hacer efecto. El mecanismo de acción está probablemente relacionado con el bloqueo de la fagocitosis mediada por Fc. En algunos estudios, el recuento de plaquetas aumentó de forma espectacular; sin embargo, muchos estudios no mostraron una diferencia en el tiempo de recuperación del recuento de plaquetas en perros tratados con hIVIG frente a vincristina (es decir, todos los perros recibieron corticosteroides en estos estudios).

El romiplostim es un agonista del receptor de la trombopoyetina que se utiliza para la TIM en personas. En un estudio de 5 perros con IMT refractario, se administró romiplostim a 3-5 µg/kg SC una vez a la semana en 4 perros y 10-13 µg/kg SC semanalmente en 1 perro. Todos los perros experimentaron un aumento de los recuentos de plaquetas a los 3-6 días de iniciar el tratamiento. Se consiguió la remisión en 4 perros con un periodo de seguimiento de 3-10 meses. Un paciente, que padecía ehrlichiosis, no respondió a la terapia. La mediana de la duración del tratamiento fue de 11 semanas, y no se observaron acontecimientos adversos4.

Otras terapias

La esplenectomía se utiliza habitualmente para el tratamiento de la TIM refractaria en medicina humana pero su uso en perros no ha sido bien estudiado y se necesita más investigación para evaluar la eficacia y la necesidad.

TERAPIA DE SOPORTE, MONITORIZACION Y PRONOSTICO

Los pacientes con trombocitopenia grave tienen un mayor riesgo de hemorragia. El reposo estricto en la jaula puede ayudar a evitar una hemorragia traumática. Mantener al mínimo los procedimientos como la venopunción.

Identificar y tratar cualquier enfermedad concurrente, si es posible. La doxiciclina suele iniciarse inmediatamente, antes de los resultados para la detección de enfermedades infecciosas. La dosis habitual es de 5-10 mg/kg PO q 12-24 horas durante 3-6 semanas.

En algunos pacientes se utilizan los gastroprotectores (por ejemplo, antiácidos, sucralfato), especialmente en aquellos con hemorragia gastrointestinal (GI) u otras anomalías, como isquemia GI o ulceración.

Los pacientes anémicos (secundaria a una hemorragia) pueden requerir una transfusión de sangre (por ejemplo, sangre completa o concentrado de glóbulos rojos). A veces son necesarias las transfusiones de plaquetas utilizando plasma rico en plaquetas o plasma fresco congelado (por ejemplo, antes de un procedimiento invasivo), pero la destrucción de las plaquetas comienza rápidamente.

Los pacientes con TIM pueden ser protrombóticos; sin embargo, no es frecuente que se produzcan eventos tromboembólicos.

Se deberían controlar los recuentos de plaquetas diariamente hasta que las plaquetas superen los 50.000/µl. A continuación, se realiza una monitorización semanal hasta que el recuento de plaquetas se normalice. El recuento de plaquetas suele aumentar hasta 50.000-100.000/µl en los 7-10 días siguientes al inicio de los corticosteroides.

Una vez que el recuento de plaquetas se normaliza, el tratamiento inmunosupresor puede reducirse gradualmente a lo largo de 4-6 meses. Como pauta general, las dosis se reducen en un 20-25% cada 2-3 semanas una vez que se confirma que las plaquetas son estables. Se debe vigilar el recuento de plaquetas cada 1-2 semanas durante los periodos de reducción del fármaco. Un estudio informó de que la dosis media de prednisolona en el momento de la remisión en 16 perros con TIM primaria fue de 2,4 mg/kg/día, y la dosis media en el momento de la recaída fue de 0,9 mg/kg/día. La tasa de reducción de la prednisolona fue significativamente mayor en los pacientes con recaída aguda (período de remisión <60 días) en comparación con los pacientes con recaída tardía o sin recaída6.

El pronóstico es generalmente bueno si la TIM se trata rápida y adecuadamente. Las tasas de supervivencia comunicadas oscilan entre el 70 y el 90%5. Es posible que se produzcan recidivas (entre el 9 y el 58%) y algunos pacientes requieren un tratamiento de mantenimiento crónico.

Puede producirse la muerte por TIM, generalmente secundaria a una hemorragia. Las infecciones secundarias causadas por la inmunosupresión también son motivo de preocupación.

Aunque no se ha establecido una relación entre las vacunaciones recientes y la TIM, algunos clínicos prefieren minimizar o incluso renunciar a futuras vacunaciones para evitar la estimulación del sistema inmunitario en pacientes con trastornos inmunomediados controlados

 

 

  1. Botsch V, Kuchenhoff H, Hartmann K, et al: Retrospective study of 871 dogs with thrombocytopenia. Vet Rec 2009 Vol 164 (21) pp. 647-51.
  2. Dircks HB, Schuberth H-J, Mischke R: Characterization of Clinical and Laboratory Features of Dogs with Primary Immune-Mediated Thrombocytopenia: 21 Dogs. , 19th ed. ECVIM-CA Congress 2009.
  3. Huang AA, Coe J, Moore GE, et al: Apparent Lack of Association between Primary Immune-Mediated Thrombocytopenia and Recent Vaccination in Dogs. ACVIM 2013.
  4. Kohn B, Bal G, Chirek A, et al: Treatment of 5 dogs with immune-mediated thrombocytopenia using Romiplostim. BMC Vet Res 2016 Vol 12 (0) pp. 96.
  5. LeVine D: ITP Basics: An Overview of the Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of ITP. ACVIM 2019.
  6. Morishita K, Takamura D, Osuga T, et al: Rapid Decrease in Prednisolone Dosage Can Cause Early Recurrence of Immune-Mediated Thrombocytopenia in Dogs (Abstract HM10). ACVIM 2018.
  7. Scuderi MA, Snead E, Mehain S, et al: Outcome based on treatment protocol in patients with primary canine immune-mediated thrombocytopenia: 46 cases (2000-2013). Can Vet J 2016 Vol 57 (5) pp. 514-8.