Ciclofosfamida intravenosa: Farmacocinética en perros con linfoma

La ciclofosfamida intravenosa es uno de los medicamentos que se utilizan para tratar el linfoma, una de las neoplasias más comunes en perros. Este agente alquilante actúa sobre el ADN de las células cancerosas, siendo un tratamiento eficaz generalmente bien tolerado.
ciclofosfamida intravenosa
Imagen de Vets Affinity

El linfoma es una de las neoplasias más comunes en los perros, llegando a representar aproximadamente entre el 8,5 y 9% de los tumores caninos que se diagnostican. El linfoma multicéntrico es la forma más habitual, representando un 80% de todos los linfomas caninos.


El tratamiento de elección son los medicamentos antineoplásicos ya reportan una mejor respuesta terapéutica y una tasa de supervivencia relativamente alta. Uno de los fármacos que los veterinarios usan desde hace décadas es la ciclofosfamida intravenosa.

Este medicamento se utiliza para tratar el linfoma, el mieloma múltiple y los carcinomas en las glándulas mamarias. En 1980 se recomendó por primera vez como agente inmunosupresor debido a que actúa sobre los linfocitos B y T, por lo que también se utiliza para tratar problemas del sistema inmunológico como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal cuando otros tratamientos no han dado resultados.

 

Farmacocinética de la ciclofosfamida

La ciclofosfamida pertenece al grupo de medicamentos usados en la quimioterapia conocidos como agentes alquilantes. La alquilación implica la pérdida de una molécula de cloro y el reemplazo con -CH3. Esto produce enlaces cruzados de ADN intra e intercadena que inactivan el ADN.

Básicamente, la ciclofosfamida se dirige a las células cancerosas para:

  1. Formar puentes cruzados, enlaces entre átomos en el ADN.
  2. Causar mutaciones debido al emparejamiento incorrecto de los nucleótidos.
  3. Fragmentar el ADN como resultado de la unión de grupos de alquilo a bases de ADN y el intento de las enzimas reparadoras de la cadena de reemplazar las bases alquiladas.

Al interferir en el ADN de las células cancerosas, desacelera su crecimiento hasta que terminan muriendo.

 

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Para que la ciclofosfamida cumpla su función citotóxica, debe ser activada por el sistema de enzimas microsomales hepáticas. Primero la convierten en aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y más tarde en acroleína y fosforamida, dos sustancias alquilantes del ADN.

La vida media de la ciclofosfamida es variable, pero los metabolitos se eliminan principalmente por los riñones y se excretan en la orina durante las primeras 24 horas de tratamiento.

Un estudio realizado en la Universidad Estatal de Colorado (1)  con 16 canes que padecían un linfoma en subestadio A analizó la biodisponibilidad del metabolito activo 4-hidroxiciclofosfamida y la ciclofosfamida comparando la administración oral y por vía intravenosa.

Comprobaron que la biodisponibilidad de la ciclofosfamida intravenosa era mayor (7.14 +/- 3.77 mug/h/mL) en comparación con la administración oral (P-valor < .05). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en cuanto a la 4-hidroxiciclofosfamida.

 

Reacciones adversas y toxicidad de la ciclofosfamida en canes

La ciclofosfamida intravenosa y oral suele ser segura y efectiva en los perros, pero dado que se trata de un medicamento muy fuerte, algunos animales pueden experimentar ciertas reacciones adversas:

  • Pérdida de apetito
  • Náuseas y vómitos
  • Diarrea
  • Irritación de la vejiga
  • Alopecia
  • Carcinogénesis de células transicionales

Una investigación realizada en la Universidad de Liverpool (2) con 65 canes que fueron tratados con quimioterapia metronómica a base de ciclofosfamida intravenosa concluyó que este medicamento es bastante seguro ya que los síntomas de toxicidad sólo se apreciaron en el 49% de los casos, y generalmente fueron leves, aunque también se detectó que la cistitis hemorrágica estéril era más común de lo que habían reportado estudios anteriores.

Por eso, la ciclofosfamida se debe suministrar junto con la furosemida y se recomienda a los propietarios que animen a su mascota a beber más agua y orinar con más frecuencia durante los tres días posteriores a su administración.

Un estudio publicado en la Journal of the American Veterinary Medical Association (3) realizado en 216 perros con linfoma reveló que la administración de furosemida junto con la ciclofosfamida disminuye el riesgo de desarrollar cistitis hemorrágica estéril. Solo el 1% de los canes a los que se les administraron ambos fármacos desarrollaron esta afección, una cifra que aumentó al 9% cuando el tratamiento se limitó a la ciclofosfamida.

En sentido general, no se recomienda el uso de la ciclofosfamida intravenosa y oral en animales que padezcan infecciones activas graves. Si sufren problemas renales, hepáticos o de la médula ósea, se debe utilizar con extrema precaución y siempre bajo una supervisión cuidadosa.

(1) Warry E, Hansen RJ, Gustafson DL, Lana SE.Pharmacokinetics of Cyclophosphamide after Oral and Intravenous Administration to Dogs with Lymphoma. J Vet Intern Med 2011;25:903-908.
(2) Harper A, Blackwood L. Toxicity of metronomic cyclophosphamide chemotherapy in a UK population of cancer-bearing dogs: a retrospective study. J Small Anim Pract. 2017 Apr;58(4):227-230. doi: 10.1111/jsap.12635. Epub 2017 Jan 30.
(3) Charney SC, Bergman PJ, Hohenhaus AE, McKnight JA.. Risk factors for sterile hemorrhagic cystitis in dogs with lymphoma receiving cyclophosphamide with or without concurrent administration of furosemide: 216 cases (1990-1996). J Am Vet Med Assoc. 2003 May 15;222(10):1388-93.
 

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